Gracze dołączą do nowojorskiego oficera policji, Leona Kennedy'ego i studentki college'u – Claire Redfield. Ich losy połączył katastrofalny wybuch w Raccoon City, który przekształcił populacje miasta w zabójcze zombie. Zarówno Leon, jak i Claire mają osobne scenariusze rozgrywki, dzięki czemu gracze mogą doświadczyć historii z perspektywy obu bohaterów. Los ulubionych przez fanów postaci, które aby przetrwać i dotrzeć do sedna tego, co kryje się za przerażającym i katastrofalnym w skutkach atakiem na miasto, leży w rękach graczy, Czy uda im się przeżyć?